Экс-охранник музея Ларри Дэйли, жизнь которого со времен первого фильма сильно изменилась в лучшую сторону, решает заглянуть на свою бывшую работу и вновь оказывается втянут в водоворот безумных приключений. Злобный фараон Камунра решил завладеть волшебной пластиной, чтобы открыть дверь в мир мертвых и обрести невероятную силу. Египтянин объединяется с другими отъявленными негодяями музея: Иваном Грозным, Аль Капоне и Наполеоном Бонапартом. Ларри спешит на помощь и обретает новых союзников - президента США Линкольна и отважную летчицу Амелию Эрхарт.
На этот раз действие фильма перенесется в Смитсоновский институт, располагающий самым большим музейным комплексом с коллекцией в более чем 136 млн. единиц хранения — от самолета Амелии Эрхарт, на котором она в одиночестве совершила свой беспосадочный полет над Атлантикой, до протоколов по делу Аль Капоне и фотографий ярко-красных шлепанец Дороти и шезлонга Арчи Банкера.